Il moderno Casal Cermelli fu edificato nel 1280 da Florio II Cermelli con altri suoi cugini e parenti, i quali si obbligarono con giuramento di non alienare i loro possedimenti onde il Casale conservasse per sempre cognome dei Cermelli.
Fino al 1350 circa il Comune fu sotto l'influenza del vicino e potente Comune di Gamondio- ora Castellazzo Bormida- dal quale provenivano i Cermelli. In seguito
subentrarono, come per tutta l'area alessandrina i Visconti, in seguito Francesco Sforza ed in altre vicende anche il Marchese del Monferrato, tant'è che nel 1448, il Casale de' Cermelli, fu donato da Francesco Sforza a Guglielmo Paleologo del Monferrato.
Rimasto sotto Alessandria, come la frazione Portanova, viene smembrato da questa ed eretto a Comune nei primi anni del 1600. Estintesi gli Sforza, il Casale passò sotto l'influenza spagnola e i documenti ufficiali indicano che il 26 Aprile 1625, Filippo IV di Spagna, lo donò a Luigi Trotti di Milano, Conte di Castelnuovo Calcea, Signori di Vinzaglio ed ai suoi discendenti ed il 1 Marzo 1626, assurse al rango di contea.
I Cermelli, da cui ebbe nome questo Casale, ora trasferitasi in Alessandria, ebbero comunque sempre notevoli possedimenti in Casal Cermelli e si distinsero, unitamente ad altre famiglie alessandrine, per aver compiito varie crociate in Terra Santa in epoca tardo medievale.